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Debora Curci

I livelli sierici di adalimumab dopo l'induzione sono associati alla remissione a lungo termine nei bambini con malattia infiammatoria intestinale.

Corso di Dottorato in Scienze della Riproduzione e dello Sviluppo

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) comprendono la malattia di Crohn (MC) e la colite ulcerosa (CU). Tali patologie sono disturbi cronici e recidivanti con danno intestinale progressivo che porta a conseguenze a lungo termine. I bambini con MICI sperimentano una malattia più grave rispetto agli adulti poiché hanno una malattia più estesa e necessitano più frequentemente di un trattamento farmacologico intenso con agenti biologici. Tra questi, gli anticorpi monoclonali diretti contro il TNF-alfa svolgono un ruolo fondamentale nel trattamento delle MICI, in particolare nei pazienti con attività di malattia grave, che non rispondono alle terapie standard. L’adalimumab, un anticorpo monoclonale umanizzato somministrato per via sottocutanea ogni due settimane, è efficace nell'indurre e mantenere la remissione nei bambini affetti da MICI.

Il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM), è una strategia efficace per massimizzare i tassi di efficacia; l'associazione tra le concentrazioni sieriche di adalimumab e la risposta clinica è già stata dimostrata in pazienti adulti con MICI, ma pochi studi sono stati condotti sui pazienti pediatrici. In particolare, non è noto se i livelli sierici di farmaco misurati nelle prime fasi del trattamento possano predire la risposta a lungo termine nei bambini. In questo contesto, questo studio mirava a valutare la predittività delle concentrazioni di adalimumab misurate alla fine dell'induzione e nelle fasi precoci del mantenimento per una risposta a lungo termine. Le concentrazioni di adalimumab nei campioni di siero, raccolti sia durante la terapia iniziale (induzione, settimana 4 di terapia) che durante le fasi di mantenimento (settimane 22, 52 e 82), sono state misurate utilizzando saggi di immunoassorbimento enzimatico (ELISA). I nostri risultati hanno dimostrato che i livelli sierici di adalimumab a 4 settimane erano associati alla remissione clinica durante il mantenimento. In particolare, sono stati trovati livelli sierici più elevati di adalimumab alla settimana 4 per i pazienti in remissione clinica rispetto ai pazienti con malattia clinicamente attiva alla settimana 22 (P = 0,0029), alla settimana 52 (P = 0,003) e alla settimana 82 (P = 0,003) di terapia (Figura 1).

Figura 1: Boxplot che confronta la risposta clinica alla fine dell'induzione (17 misurazioni in 13 pazienti), a 22 (16 misurazioni in 12 pazienti), 52 (15 misurazioni in 11 pazienti) e 82 settimane (14 misurazioni in 10 pazienti) e i livelli sierici di adalimumab durante la terapia di induzione (4 settimane). La linea orizzontale in grassetto rappresenta il valore mediano. La significatività statistica è stata valutata mediante modello lineare ad effetto misto (LME), che tiene conto delle misure ripetute.

Risultati simili sono stati ottenuti anche considerando i livelli di adalimumab misurati alla settimana 22 di terapia e la risposta clinica valuatata alle settimane 52 e 82 di erapia (P = 0,09; e P = 0,016, rispettivamente) (Figura 2).

Figura 2: Boxplot che confronta la risposta clinica a 22 (23 misurazioni in 19 pazienti), 52 (21 misurazioni in 18 pazienti) e 82 (19 misurazioni in 16 pazienti) settimane di trattamento e la concentrazione sierica di adalimumab durante la settimana 22. La linea orizzontale in grassetto rappresenta la valore mediano. La significatività statistica è stata valutata mediante modello lineare ad effetto misto (LME), che tiene conto delle misure ripetute.

Questi risultati hanno sottolineato l'importanza del TDM e in particolare hanno messo in evidenza che valori di cutoff per la concentrazione di adalimumab superiori a 13,85 e 7,54 µg/ml alla settimana 4 e 22, rispettivamente, risultano essere dei buoni predittori di remissione a lungo termine (P < 0,05). Dato che la produzione di anticorpi anti-farmaco può avere un impatto sia sulla farmacocinetica del farmaco che sulla farmacodinamica aumentando la clearance e conseguentemente determinando una peggior risposta al trattamento, nei pazienti con concentrazioni di adalimumab inferiori a 1,5 µg/mL, è stata valutata la presenza di anticorpi anti-adalimumab mostrando una correlazione inversa marginalmente significativa con i livelli di farmaco (test di Spearman, P = 0,073). Questo lavoro supporta l'utilità del monitoraggio dei livelli di adalimumab nelle fasi precoci della terapia: l'adozione di una strategia di monitoraggio del trattamento proattiva potrebbe portare a migliori tassi di successo a lungo termine nei pazienti pediatrici affetti da MICI.

Autori ed affiliazioni

Marianna Lucafò1, Debora Curci2, Matteo Bramuzzo3, Patrizia Alvisi4, Stefano Martelossi5, Tania Silvestri6, Veronica Guastalla7, Flavio Labriola4, Gabriele Stocco8, Giuliana Decorti1,7
1Avanced Translational Diagnostics Laboratory, Institute for Maternal and Child Health Scientific Institute for Research, Hospitalization and Healthcare (IRCCS) Burlo Garofolo, Trieste, Italy
2Reproductive and Developmental Sciences, University of Trieste, Trieste, Italy
3Gastroenterology, Digestive Endoscopy, and Nutrition Unit, Institute for Maternal and Child Health-Scientific Institute for Research, Hospitalization and Healthcare (IRCCS) “Burlo Garofolo”, Trieste, Italy
4Pediatric Gastroenterology Unit, Maggiore Hospital, Local health Centre (AUSL) Bologna, Bologna, Italy
5Pediatric Gastroenterology Unit, Cà Foncello Hospital, Treviso, Italy
6Single metropolitan laboratory (LUM) Autoimmunity and Allergy, Local Health Centre (AUSL) Bologna, Bologna, Italy
7Department of Medicine, Surgery, and Health Sciences, University of Trieste, Trieste, Italy
8Department of Life Sciences, University of Trieste, Trieste, Italy.

Contatto

Debora Curci, email: debora.curci@phd.units.it

Riferimento bibliografico

Marianna Lucafò, Debora Curci, Matteo Bramuzzo, Patrizia Alvisi, Stefano Martelossi, Tania Silvestri, Veronica Guastalla, Flavio Labriola, Gabriele Stocco and Giuliana Decorti
"Serum Adalimumab Levels After Induction Are Associated With Long-Term Remission in Children With Inflammatory Bowel Disease."
Front. Pediatr. -, 04 May 2021
https://doi.org/10.3389/fped.2021.646671 10.3389/fped.2021.646671


Informazioni aggiornate al: 28.5.2021 alle ore 09:35