afferenza
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responsabile
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collaboratori
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sede
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B.R.A.I.N.
Dottorato in Neuroscienze
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Giampiero Leanza
Professore associato di Fisiologia
Facoltà di Medicina e Chirurgia Tel. e email: consultare l'indirizzario dell'Università di Trieste
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Dipartimento di
Scienze della Vita
Via Fleming 22
34127 Trieste
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Progetto principale: Degenerazione
neuronale colinergica ed espressione di peptidi amiloidi nella malattia
di Alzheimer: meccanismi cellulari e molecolari
La
demenza senile di tipo Alzheimer è la causa più frequente di disturbo
cognitivo nell'anziano, ed é caratterizzata da una serie di
deterioramenti patofisiologici che la rendono una delle sfide
medico-sociali più importanti del nostro tempo. Da numerosi studi è
noto come l'overespressione o l'anormale processing del precursore
proteico del peptide ß-amiloide (APP) e la perdita della funzione
colinergica corticale rappresentino manifestazioni istopatologiche
caratteristiche della malattia. Tuttavia, non è chiaro al presente se
tali alterazioni abbiano luogo indipendentemente, ovvero se l'una è
primaria all'altra. Nel nostro laboratorio intendiamo investigare in
maniera sistematica lo specifico contributo colinergico alla funzione
cognitiva ed alla espressione e/o metabolismo corticale di APP.
Facendo uso di una nuova immunotossina ad alta selettività ed
efficienza (192 IgG-saporina) abbiamo inizialmente inteso definire il
contributo colinergico alla cognizione, caratterizzando gli effetti
anatomici, neurochimici e funzionali della deplezione colinergica, nel
ratto. Dopo somministrazione intracerebroventricolare, la tossina
induce gravi deficits nelle capacità di apprendimento e memoria che
correlano significativamente con la pressochè totale perdita di neuroni
e processi colinergici, rispettivamente nel basal forebrain e nei
normali targets neocorticali ed ippocampali (Nilsson et al., 1992;
Leanza et al., 1995, 1996a, b). Tali risultati hanno pertanto esteso la
base di conoscenze circa il ruolo preminente svolto dagli inputs
regolatori colinergici dal forebrain basale nel processing cognitivo.
In studi successivi (Leanza et al., 1996c; 1998), abbiamo anche
dimostrato come innervazione colinergica e funzioni cognitive,
gravemente perturbate dalla lesione immunotossica, potessero venire
quasi totalmente ripristinate a sèguito di trapianto omo- o eterotopico
di neuroni colinergici embrionali.
Come logico "follow-up" del lavoro sopracitato, abbiamo di recente
intrapreso una serie di esperimenti volti a definire il contributo
relativo degli inputs regolatori colinergici all'espressione ed al
metabolismo dell'APP. I risultati iniziali hanno mostrato che la
denervazione colinergica delle regioni corticali ed ippocampali è di
per sè sufficiente ad alterare marcatamente l'espressione di APP nelle
medesime regioni, così da mimare il drammatico quadro istopatologico
che si ritiene centrale alla patogenesi della malattia di Alzheimer
(Leanza, 1998). Gli inputs sottocorticali colinergici appaiono essere
cruciali anche nel metabolismo dell'APP. I risultati preliminari di
indagini in corso hanno infatti mostrato alterazioni nel processing
proteolitico dell'APP, con formazione di frammenti a basso peso
molecolare - assimilabili a forme amiloidogeniche - in animali con
deafferentazione colinergica selettiva (Leanza et al., in preparazione).
Nel loro insieme, i risultati sopracitati suggeriscono che l'integrità
degli inputs colinergici ascendenti alle regioni corticali ed
ippocampali potrebbe essere cruciale per il mantenimento di livelli
fisiologici di espressione e metabolismo di APP. Si contribuisce
pertanto, a definire un nuovo razionale per interventi terapeutici
mirati al miglioramento della neurotrasmissione colinergica come
possibile requisito per la prevenzione di alterazioni amiloidogeniche.
In indagini future, l'efficacia di alcuni approcci sperimentali
notoriamente o possibilmente in grado normalizzare la neurotrasmissione
colinergica e la performance cognitiva (trapianti di neuroni fetali o
di precursori neuronali transfettati, uso di cellule staminali
embrionali), verrà testata in relazione al possibile impatto
sull'espressione ed il processing corticale di APP.
Bibliografia
Nilsson, O.G., Leanza, G., Rosenblad, C., Lappi, D.A., Wiley, R.G. and
Björklund, A. (1992) Spatial learning impairments in rats with
selective immunolesion of the forebrain cholinergic system. Neuroreport
3, 1005-1008.
Leanza, G., Nilsson, O.G., Wiley, R.G. and Björklund, A. (1995)
Selective lesioning of the basal forebrain cholinergic system by
intraventricular 192 IgG-saporin: behavioural, biochemical and
stereological studies in the rat. Eur. J. Neurosci. 7, 329-343
Leanza, G., Muir, J., Nilsson, O.G., Wiley, R.G., Dunnett, S.B. and
Björklund, A. (1996a) Selective immunolesioning of the basal forebrain
cholinergic system disrupts short-term memory in rats. Eur. J.
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Leanza, G., Nilsson, O.G., Nikkhah, G., Wiley, R.G. and Björklund, A.
(1996b) Effects of neonatal lesions of the basal forebrain cholinergic
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characterization. Neuroscience 74, 119-141.
Leanza, G., Nikkhah, G., Nilsson, O.G., Wiley, R.G. and Björklund, A.
(1996c) Extensive reinnervation of the hippocampus by embryonic basal
forebrain neurons grafted into the septum of neonatal rats with
selective cholinergic lesions. J. Comp. Neurol. 373, 355-372
Leanza, G., Martinez-Serrano, A and Björklund, A. (1998) Amelioration
of spatial navigation and short-term memory deficits by grafts of
foetal basal forebrain tissue placed into the hippocampus and cortex of
rats with selective cholinergic lesions. Eur. J. Neurosci. 10,
2353-2370.
Leanza, G. (1998) Chronic elevation of amyloid precursor protein
expression in the neocortex and hippocampus of rats with selective
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