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B.R.A.I.N.
Dottorato in Neuroscienze
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Giampiero Leanza
Professore associato di Fisiologia
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Tel. e email: consultare l'indirizzario dell'Università di Trieste
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Dipartimento di
Scienze della Vita
Via Fleming 22
34127 Trieste
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Progetto principale: Degenerazione neuronale colinergica ed espressione di peptidi amiloidi nella malattia di Alzheimer: meccanismi cellulari e molecolari
La demenza senile di tipo Alzheimer è la causa più frequente di disturbo cognitivo nell'anziano, ed é caratterizzata da una serie di deterioramenti patofisiologici che la rendono una delle sfide medico-sociali più importanti del nostro tempo. Da numerosi studi è noto come l'overespressione o l'anormale processing del precursore proteico del peptide ß-amiloide (APP) e la perdita della funzione colinergica corticale rappresentino manifestazioni istopatologiche caratteristiche della malattia. Tuttavia, non è chiaro al presente se tali alterazioni abbiano luogo indipendentemente, ovvero se l'una è primaria all'altra. Nel nostro laboratorio intendiamo investigare in maniera sistematica lo specifico contributo colinergico alla funzione cognitiva ed alla espressione e/o metabolismo corticale di APP.
Facendo uso di una nuova immunotossina ad alta selettività ed efficienza (192 IgG-saporina) abbiamo inizialmente inteso definire il contributo colinergico alla cognizione, caratterizzando gli effetti anatomici, neurochimici e funzionali della deplezione colinergica, nel ratto. Dopo somministrazione intracerebroventricolare, la tossina induce gravi deficits nelle capacità di apprendimento e memoria che correlano significativamente con la pressochè totale perdita di neuroni e processi colinergici, rispettivamente nel basal forebrain e nei normali targets neocorticali ed ippocampali (Nilsson et al., 1992; Leanza et al., 1995, 1996a, b). Tali risultati hanno pertanto esteso la base di conoscenze circa il ruolo preminente svolto dagli inputs regolatori colinergici dal forebrain basale nel processing cognitivo.
In studi successivi (Leanza et al., 1996c; 1998), abbiamo anche dimostrato come innervazione colinergica e funzioni cognitive, gravemente perturbate dalla lesione immunotossica, potessero venire quasi totalmente ripristinate a sèguito di trapianto omo- o eterotopico di neuroni colinergici embrionali.
Come logico "follow-up" del lavoro sopracitato, abbiamo di recente intrapreso una serie di esperimenti volti a definire il contributo relativo degli inputs regolatori colinergici all'espressione ed al metabolismo dell'APP. I risultati iniziali hanno mostrato che la denervazione colinergica delle regioni corticali ed ippocampali è di per sè sufficiente ad alterare marcatamente l'espressione di APP nelle medesime regioni, così da mimare il drammatico quadro istopatologico che si ritiene centrale alla patogenesi della malattia di Alzheimer (Leanza, 1998). Gli inputs sottocorticali colinergici appaiono essere cruciali anche nel metabolismo dell'APP. I risultati preliminari di indagini in corso hanno infatti mostrato alterazioni nel processing proteolitico dell'APP, con formazione di frammenti a basso peso molecolare - assimilabili a forme amiloidogeniche - in animali con deafferentazione colinergica selettiva (Leanza et al., in preparazione).
Nel loro insieme, i risultati sopracitati suggeriscono che l'integrità degli inputs colinergici ascendenti alle regioni corticali ed ippocampali potrebbe essere cruciale per il mantenimento di livelli fisiologici di espressione e metabolismo di APP. Si contribuisce pertanto, a definire un nuovo razionale per interventi terapeutici mirati al miglioramento della neurotrasmissione colinergica come possibile requisito per la prevenzione di alterazioni amiloidogeniche. In indagini future, l'efficacia di alcuni approcci sperimentali notoriamente o possibilmente in grado normalizzare la neurotrasmissione colinergica e la performance cognitiva (trapianti di neuroni fetali o di precursori neuronali transfettati, uso di cellule staminali embrionali), verrà testata in relazione al possibile impatto sull'espressione ed il processing corticale di APP.
Bibliografia
Nilsson, O.G., Leanza, G., Rosenblad, C., Lappi, D.A., Wiley, R.G. and Björklund, A. (1992) Spatial learning impairments in rats with selective immunolesion of the forebrain cholinergic system. Neuroreport 3, 1005-1008.
Leanza, G., Nilsson, O.G., Wiley, R.G. and Björklund, A. (1995) Selective lesioning of the basal forebrain cholinergic system by intraventricular 192 IgG-saporin: behavioural, biochemical and stereological studies in the rat. Eur. J. Neurosci. 7, 329-343
Leanza, G., Muir, J., Nilsson, O.G., Wiley, R.G., Dunnett, S.B. and Björklund, A. (1996a) Selective immunolesioning of the basal forebrain cholinergic system disrupts short-term memory in rats. Eur. J. Neurosci. 8, 1535-1544.
Leanza, G., Nilsson, O.G., Nikkhah, G., Wiley, R.G. and Björklund, A. (1996b) Effects of neonatal lesions of the basal forebrain cholinergic system by 192 IgG-saporin: biochemical, behavioural and morphological characterization. Neuroscience 74, 119-141.
Leanza, G., Nikkhah, G., Nilsson, O.G., Wiley, R.G. and Björklund, A. (1996c) Extensive reinnervation of the hippocampus by embryonic basal forebrain neurons grafted into the septum of neonatal rats with selective cholinergic lesions. J. Comp. Neurol. 373, 355-372
Leanza, G., Martinez-Serrano, A and Björklund, A. (1998) Amelioration of spatial navigation and short-term memory deficits by grafts of foetal basal forebrain tissue placed into the hippocampus and cortex of rats with selective cholinergic lesions. Eur. J. Neurosci. 10, 2353-2370.
Leanza, G. (1998) Chronic elevation of amyloid precursor protein expression in the neocortex and hippocampus of rats with selective cholinergic lesions. Neurosci. Lett. 257, 53-56.
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